Oggetto:
Ruolo dell’endocannabinoidoma nell’asse intestino cervello nei disturbi cognitivi associati a trauma cranico e sua associazione con il morbo di Alzheimer
Abstract:
La demenza è una sindrome degenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva delle funzioni cognitive (memoria, attenzione, linguaggio, pianificazione) accompagnata dalla comparsa di sintomi che interessano la personalità e l’affettività. Si possono distinguere diverse tipologie di demenza, tra cui la Malattia di Alzheimer (MA) che riguarda il 60% dei casi di demenza, o altri tipi di demenze secondarie ad altre malattie, come danni vascolari, tumori o traumi cranici. La diagnosi di demenza è prevalentemente su base clinica, e ad oggi non esistono indicatori biologici o strumentali ottimali che possano essere utilizzati con certezza in fase di diagnosi.
Recenti studi hanno suggerito che il trauma cranico può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di demenze (Zanier et al., 2018), e nello specifico che esiste una relazione tra il trauma cranico e MA. In primo luogo, è stata ipotizzata una correlazione tra lesioni alla testa durante l’età adulta ed il rischio di successivo sviluppo di MA. In particolare, pazienti con trauma cranico severo mostrano un accumulo di APP (Amyloid Precursor Protein) e di proteina beta-amiloide (Aβ) a livello delle placche senili (Lobue et al., 2017; Nemetz et al., 1999). Inoltre, nei roditori l’induzione di un modello sperimentale trauma cranico determina un aumento della produzione e dell’accumulo di APP, Aβ e tau patologico (Kokiko-Cochran et al., 2018).
Il trauma cranico (Traumatic brain injury, TBI), definito come un danno al cervello causato da un evento fisico di tipo meccanico, ha un’incidenza molto alta nella popolazione generale, così come le sue complicanze neurologiche (sensoriali, affettive e cognitive) e la cronicizzazione di queste. Pertanto, la comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base dello sviluppo di tali complicanze in acuto o a lungo termine, nonché lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci, risulta di fondamentale interesse. Il TBI è caratterizzato da una neuro-infiammazione iniziale, mediata da una rapida attivazione delle cellule microgliali e gliali e dalla secrezione di citochine infiammatorie, seguita dalla comparsa tardiva di sintomi psicologicamente debilitanti e deficit cognitivi (Woodcock and Morganti-Kossmann, 2013). E’ interessante notare che aumenti di marcatori specifici per la microglia fagocitaria, come la Transglutaminasi 2 (TG2), sono stati dimostrati sia nel TBI (Tolentino et al., 2002) che nella malattia di Alzheimer (Kawabe et al., 2018). Questi ed altri studi indicano quindi che esistono comuni denominatori tra TBI e patologia della MA, ma le esatte vie molecolari alla base di questa relazione non sono note, cosi come i meccanismi fisiopatologici indotti dal trauma cranico responsabili dei processi neurodegenerativi.
In letteratura è noto come il sistema endocannabinoide sia in grado di esercitare effetti antiinfiammatori e citoprotettivi e tale effetto potrebbe correlato alla produzione di mediatori rilasciati dal microbiota intestinale (Guida et al., 2018;2020). Inoltre, la partecipazione di mediatori endogeni e target (recettori di tipo 1 e 2) del sistema endocannabinoide (Endocannabinoidoma, eCBoma) a livello centrale, cosi come le alterazioni del microbioma intestinale sono stati suggeriti nello sviluppo della MA. (Haran et al., 2019).
Su tali basi, lo scopo di questo progetto è di investigare possibili alterazioni biochimiche cerebrali e intestinali dell’eCBoma (ligandi endogeni e sistemi enzimatici) in topi sottoposti ad un modello murino di TBI di tipo lieve (weight drop model), al fine di identificare nuovi possibili biomarcatori predittivi dello sviluppo di disturbi cognitivi o stati di demenza. Possibili modifiche dell’ eCBoma saranno correlate all’assetto del microbiota intestinale che sarà valutato mediante analisi genomica, in presenza e in assenza del trauma cranico. Inoltre, l’utilizzo di animali transgenici TG(APPSWE) consentirà di investigare l’effetto del trauma cranico sull’ onset e sul decorso della patologia, attraverso la valutazione di aspetti comportamentali, biochimici e cellulari.
Il lavoro sugli animali in vivo verrà condotto presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università della Campania “L. Vanvitelli” sotto la supervisione della Dott.ssa Francesca Guida. Le analisi post mortem saranno condotte presso l’Istituto di Chimica Biomolecolare e in collaborazione con altri gruppi di ricerca all’estero sotto la supervisione della Dott.ssa Fabiana Piscitelli.
