Sviluppo di un workflow computazionale basato su Intelligenza Artificiale per la generazione di ligandi multitarget del recettore cannabinoide CB2 per una nuova strategia nel trattamento dell’infiammazione (AID-CARE)
DESCRIZIONE
Il recettore dei cannabinoidi di sottotipo 2 (CB2R) è un componente chiave del sistema endocannabinoide. L’aumento del tono endocannabinoide, sia esso dovuto all’attivazione diretta del CB2R che ad un percorso indiretto dovuto ad una inibizione farmacologica della degradazione degli endocannabinoidi, può esercitare benefici effetti antinfiammatori utili in diverse patologie a base infiammatoria. Da un punto di vista clinico, il trattamento degli stati infiammatori non ha ancora raggiunto un equilibrio ottimale tra azioni efficaci e rischi per la sicurezza associati. L’efficacia dei farmaci sviluppati per il trattamento dell’infiammazione può essere potenziata attraverso sistemi di intelligenza artificiale che supportano i processi di drug discovery migliorando la biodisponibilità di nuovi candidati e riducendo i loro effetti collaterali. Recentemente, sono stati sviluppati DeLA-Drug e ALPACA, algoritmi di deep learning e machine learning per la progettazione e l’ottimizzazione di ligandi attivi al CB2R, quale target coinvolto in malattie basate sull’infiammazione come il cancro e la neurodegenerazione. Sfruttando una progettazione assistita dall’intelligenza artificiale di Multi-Target Directed Ligands (MTDL) in grado di considerare le caratteristiche fisico-chimiche (ovvero stabilità e fattibilità per una sintesi di processo verde) e importanti parametri traslazionali come le caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche dei nuovi composti, AID-CARE ambisce a generare nuove librerie per studi preclinici. AID-CARE rappresenta una proof of concept di un nuovo flusso di lavoro basato sull’intelligenza artificiale per ligandi diretti multi-target mirati a CBR2 che può essere adattato per consentire un ciclo di progettazione-produzione-test-analisi più rapido e vantaggioso per lo studio di combinazioni di obiettivi diversi.
RISULTATI ATTESI
Al termine del progetto AID-CARE, si prevede di identificare e caratterizzare farmacologicamente un minimo di 5 lead compounds. In particolare, ci aspettiamo di raggiungere i seguenti obiettivi:
1) Identificazione guidata dall’intelligenza artificiale delle caratteristiche chimiche per una selettività CB2R multimodale finemente combinata con la capacità di attivazione del recettore;
2) Definizione dello spazio chimico per migliorare la stabilità e superare i limiti farmacocinetici;
3) Validazione farmacologica dei lead compounds in diversi disturbi basati sull’infiammazione come il dolore neuropatico, le malattie neurodegenerative e il cancro.
4) Convalida del prototipo di progettazione basata sull’intelligenza artificiale per ulteriori processi di scoperta di farmaci legati alla ricerca sui cannabinoidi.
Obiettivo del progetto:
Il progetto AID-CARE mira ad accelerare lo sviluppo di nuovi ligandi diretti multi-target (MTDL) anti-infiammatori attraverso un approccio innovativo basato sull’intelligenza artificiale (DeLa-Drug/ALPACA) e docking molecolare.
Abstract:
L’efficacia dei farmaci sviluppati per il trattamento delle malattie basate sull’infiammazione può essere potenziata attraverso sistemi di intelligenza artificiale che supportano i processi di scoperta dei farmaci migliorando la biodisponibilità di nuovi candidati e riducendo i loro effetti collaterali. Il recettore dei cannabinoidi di sottotipo 2 (CB2R) è un componente chiave del sistema endocannabinoide (ECS), un complesso e finemente regolato sistema endogeno coinvolto nell’omeostasi. L’aumento del tono endocannabinoide, dovuto all’attivazione diretta o indiretta del CB2R, porta a benefici effetti antinfiammatori che possono essere utilizzati come una nuova strategia per affrontare patologie basate sull’infiammazione come cancro, neurodegenerazione e dolore. AID-CARE mira a fornire un approccio innovativo per convalidare un flusso di lavoro basato sull’intelligenza artificiale per lo sviluppo di ligandi CB2R che consentano un ciclo di progettazione-produzione-test-analisi rapido e vantaggioso per la scoperta di farmaci.
Coordinatore:
Dott.ssa Alessia Ligresti
Ente capofila:
Università di Bari
Enti partecipanti:
Università di Bari / ICB
