l progetto intende sviluppare una strategia terapeutica basata sull’Intelligenza Artificiale (IA) per un ampio spettro di malattie rare congenite causate da mutazioni missenso in geni che codificano per glicoproteine. Tali mutazioni compromettono il ripiegamento corretto delle proteine senza abolirne la funzione, determinandone la ritenzione nel reticolo endoplasmatico (ER) da parte dell’enzima UDP-glucosio:glicoproteina glucosiltransferasi (UGGT), principale responsabile del controllo qualità del ripiegamento proteico nell’ER (ERQC), con conseguente insorgenza della malattia.
Recenti studi hanno identificato UGGT come un nuovo target farmacologico, aprendo la strada allo sviluppo di una terapia basata sulla modulazione del controllo qualità del ripiegamento proteico nell’ER (ERQC-MT). Attualmente non esistono metodi vvalidi per prevedere la responsività delle mutazioni missenso né inibitori selettivi di UGGT. Per colmare queste lacune, il progetto prevede: (i) l’impiego di IA e simulazioni di dinamica molecolare (MD) per valutare la responsività delle mutazioni; (ii) lo screening in silico di modulatori delle interazioni proteina-proteina (PPI) tra UGGT e le proteine mutate; (iii) saggi in vitro e (iv) in cellula per validare le predizioni ottenute.
Lo studio di proof-of-concept si concentrerà sulle interazioni tra UGGT e mutanti della α-Galattosidasi lisosomiale (α-Gal), associati alla Malattia di Anderson-Fabry (AFD).
Obiettivo del progetto:
Questo approccio basato sull’IA mira a consolidare l’ERQC-MT come strategia terapeutica personalizzata per l’AFD e altre patologie correlate. Inoltre, fornirà uno strumento robusto per valutare l’idoneità dei singoli pazienti alla terapia e favorirà l’interesse e l’investimento da parte dell’industria farmaceutica.
Coordinatore e personale ICB coinvolto:
Ente capofila:
CNR-ICB Pozzuoli
Enti partecipanti:
CNR-IBBA Milano, CNR-IBF Milano, CNR-IBBC Monterotondo
